新年伊始，上海科技大学在科研方面实现“开门红”。
北京时间今日（1月25日）凌晨，国际顶尖期刊《Cell》同时发表了上海科技大学的两项重大科研成果。
这两项成果分别是：
上科大免疫化学研究所领衔的科研团队率先在国际上成功解析分枝杆菌关键药靶蛋白MmpL3以及“药靶─药物”复合物的三维空间结构，揭示了创新药物杀死细菌的全新分子机制，为今后新型抗生素的研发开辟了一条全新路径。
上科大iHuman研究所领衔的科研团队首次成功解析了人源大麻素受体CB2与新型拮抗剂复合物的三维精细结构，揭示了配体对受体的精细调控方式，为免疫调节类疾病、炎性神经痛、肿瘤等疾病的药物研发提供了非常重要的结构理论基础。
开辟抗生素研发全新途径
结核分枝杆菌，是引起结核病的病原菌。至今，结核病仍为重要的传染病之一。因此，针对结核分枝杆菌新药靶点的发现以及新药的研发迫在眉睫。
最近，科学家们发现分枝杆菌中有一种被称为“MmpL3”的膜蛋白，在分枝菌酸的制造过程中起了关键作用。它负责把细菌在细胞内合成的分枝菌酸前体，转运到细胞膜外，这些前体物质会被进一步加工合成为分枝菌酸。
因此，MmpL3蛋白在分枝菌酸合成通路中起到了一台“传送机”的作用。
鉴于MmpL3对分枝杆菌至关重要的地位，它已成为抗结核新药研发的一个关键靶标。
目前，有报道称，国际制药公司利用高通量技术筛选获得的抗结核新药SQ109 （已完成临床II-III期试验）可能靶向MmpL3。
但是，这台“传送机”的构造仍然是一个谜，成为了抗结核新药研发中的国际难题。
免疫化学研究所特聘教授饶子和院士的科研团队一直致力于针对结核杆菌的新药靶点研究及新药研发。
2018年10月25日，研究团队解析了分枝杆菌能量代谢系统呼吸链超级复合物的高分辨率冷冻电镜结构，在呼吸链领域取得了重要突破，以研究长文（Research Article）的形式在国际顶尖期刊《Science》上发表。
在此基础上，该研究团队继续打响了抗结核杆菌新药研发的“攻坚战”。最终利用X-射线晶体衍射技术，成功解析了MmpL3蛋白及其与多种候选药物复合物在原子分辨率水平的三维空间结构，破解了这台“传送机”工作的奥秘和候选药物的杀菌机制。
为了设计更有效的抑制剂，研究团队还利用计算机“虚拟筛选”技术，对成药库的药物分子进行了筛选。研究人员惊奇地发现，一种曾经在市场上销售的减肥药利莫那班 (rimonabant)竟有可能是MmpL3蛋白的抑制剂。
更令人不可思议的是，利莫那班是全球首个针对人源大麻素受体CB1的拮抗剂，很难想象靶向人类蛋白受体的药物也可以杀死结核杆菌。
随后研究团队又解析了利莫那班与MmpL3蛋白复合物的三维结构，从而证实了这一结论。该结构显示，利莫那班同样“神奇”地堵住了MmpL3的质子内流通道。
据饶子和院士介绍，本研究首次勾勒出药物分子如何精确制导“打击”引发细菌耐药的蛋白质超家族成员关键活性部位的三维图像，其意义在于不仅为由分枝杆菌引起的疾病（结核病、麻风病等）的药物研发奠定了重要的理论基础，更为新型抗生素的研发、解决全球日趋严重的抗生素耐药问题开辟了一条全新途径。
上述成果，以“Crystal structures of membrane transporter MmpL3, an anti-TB drug target”为题，在《Cell》上发表。
为药物设计开启新篇章
iHuman研究所刘志杰教授的科研团队在人体细胞信号转导研究领域再获重大突破，成功解析了人源大麻素另一个受体CB2 (human cannabinoid receptor 2) 的三维精细结构，揭示了小分子拮抗剂与CB2的结合及调控方式。
植物大麻中含有几十种有效成份，比较有名的致幻成份—“四氢大麻酚”（∆9-tetrahydrocannabinol, THC）主要作用于人体中的大麻素受体CB1和CB2。
CB1分布于全身，也是中枢神经系统中分布最广的G蛋白偶联受体（G protein-coupled receptor, GPCR）之一，而CB2则主要存在于人的免疫系统中，中枢神经系统中也有少量分布。
CB2是治疗免疫调节类疾病、炎性神经痛、神经性炎症和神经退行性疾病等的重要靶点。
揭示CB2的三维精细结构及与配体分子的相互作用机制，以及其与CB1在协同调节人体内源性大麻素系统中的相互关系，既是一个重要的科学问题，也是一项对众多疾病的新药研发具有重要意义的科学实践。
过去五年中，刘志杰课题组试图理解大麻素受体调控的重要生理功能和其结构基础。目前，研究团队已分别发表了CB1与拮抗剂AM6538复合物的晶体结构（Cell, 2016）、CB1分别与激动剂AM841及AM11542复合物的晶体结构（Nature, 2017）。
在前期工作的基础上，为攻克CB2受体结构及调控机制，研究团队首先通过突变位点预测和大量表达载体筛选，并进一步筛选了几十个不同来源的小分子配体，最终获得衍射能力超过3 Å的棒状晶体。
研究团队最终成功解析了CB2与AM10257复合物2.8埃分辨率的晶体结构。
“一种配体对同一GPCR家族中不同成员具有相反调控作用的例子具有非常高的研究价值， ”刘志杰教授说，“CB1和CB2两种受体间的这种阴阳平衡关系是否对人体生理功能的精确调控具有特殊的生理意义，是一个值得我们进一步深入探究的重要科学问题”。
该研究成果将极大推动靶向大麻素受体CB1和CB2的特异探针设计，实现对人体内非常重要的大麻素系统的精准调控，为探究众多疾病的发生和发展机理以及靶向性新药的研发具有重要意义。
该成果以“Crystal Structure of the Human Cannabinoid Receptor CB2”为题，在《Cell》上发表。
首批硕博连读研究生“勇挑大梁”
最值得一提的是，这两篇重量级学术论文的第一作者都是上科大招收的首批硕博连读研究生。
iHuman研究所博士研究生李潇婷认为，是上科大给予研究所丰富的科研资源、先进的指导模式及国际化的培养理念造就了自己。
免疫化学研究所博士研究生张兵则表示，学校提供了优越的科研环境和学习条件，特别是学校服务国家经济社会发展战略的办学使命和宗旨，对坚定自己的科研道路起到了深刻影响。
目前，上科大共有一届本科生、三届硕士研究生及一届博士研究生顺利毕业。
自2013年首批硕博连读研究生入学以来，截至2018年12月，398名硕博连读研究生共发表期刊论文和会议论文607篇，其中影响因子大于等于10的期刊论文和顶会论文等高水平成果114篇。
来源：周到上海 作者：徐斌忠
